Glicocorticoides – Indicações e potenciais efeitos adversos

Os corticosteroides, derivados sintéticos do cortisol, desempenham um papel central na prática médica devido à sua eficácia em controlar uma ampla gama de condições inflamatórias e imunológicas. Esses medicamentos atuam modulando a expressão gênica e suprimindo a liberação de mediadores inflamatórios, como prostaglandinas, leucotrienos e citocinas pró-inflamatórias. Assim, são indicados para condições como asma, doenças autoimunes (lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide), alergias graves, colite ulcerativa e até mesmo em casos oncológicos, como leucemias e linfomas​​.

Embora sejam indispensáveis em muitos contextos, os corticosteroides podem induzir efeitos adversos significativos, especialmente quando usados em doses elevadas ou por períodos prolongados. Entre os mais comuns, destacam-se a osteoporose, a hiperglicemia, a hipertensão, a imunossupressão e as alterações neuropsiquiátricas, como insônia e euforia. A compreensão aprofundada de suas indicações e riscos é essencial para o manejo clínico seguro e eficaz​.

Ademais, estratégias para minimizar os riscos incluem o uso da menor dose eficaz, monitoramento rigoroso de efeitos adversos e, quando possível, a administração localizada (como corticosteroides inalados para asma ou tópicos para doenças dermatológicas). A educação do paciente quanto à adesão e ao reconhecimento precoce de efeitos colaterais é igualmente fundamental para otimizar os benefícios terapêuticos e mitigar os riscos associados​​.

1 – Indicações e Contraindicações no Uso de Corticosteroides

Os corticosteroides são medicamentos indispensáveis na prática médica moderna, amplamente utilizados no manejo de uma variedade de doenças devido às suas potentes propriedades anti-inflamatórias, imunossupressoras e metabólicas. Eles desempenham um papel central no controle de condições inflamatórias, como a asma e a artrite reumatoide, além de doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico e esclerose múltipla. Além disso, são fundamentais no tratamento da insuficiência adrenal, compensando a deficiência de cortisol endógeno em casos de doença de Addison ou insuficiência adrenal secundária​​.

A eficácia dos corticosteroides se deve à sua capacidade de regular a expressão gênica em níveis celulares, suprimindo citocinas pró-inflamatórias, reduzindo a atividade dos leucócitos e estabilizando membranas celulares, como as dos mastócitos e eosinófilos. Essa ampla gama de ações terapêuticas torna-os ferramentas versáteis no manejo tanto de condições agudas quanto crônicas. Por exemplo, no tratamento da insuficiência adrenal, a hidrocortisona ou a prednisona é frequentemente administrada para mimetizar os ritmos fisiológicos do cortisol​.

No entanto, devido ao potencial para efeitos adversos, como hiperglicemia, hipertensão, osteoporose e supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, o uso de corticosteroides requer monitoramento cuidadoso. A individualização da dose e a escolha entre formulações de curta ou longa duração são estratégias essenciais para equilibrar os benefícios clínicos e os riscos associados​. Contudo, há situações específicas em que o seu uso não é apropriado.

Entre as condições apresentadas:

DOENÇA DE ADDISON:

A doença de Addison, também conhecida como insuficiência adrenal primária, é uma condição rara caracterizada pela incapacidade das glândulas suprarrenais de produzir quantidades adequadas de glicocorticoides (principalmente o cortisol) e mineralocorticoides (principalmente a aldosterona). Essa falha pode ocorrer devido a processos autoimunes, infecções, como tuberculose, ou outras causas, como hemorragias adrenais. Sem tratamento, a insuficiência adrenal pode ser fatal devido à incapacidade do organismo de responder adequadamente ao estresse fisiológico​​.

Os corticosteroides são a base do tratamento de reposição hormonal na doença de Addison. A reposição de glicocorticoides, geralmente com hidrocortisona ou prednisona, é necessária para substituir o cortisol, que desempenha funções cruciais na regulação do metabolismo, resposta ao estresse e controle da inflamação. Adicionalmente, a reposição de mineralocorticoides, como a fludrocortisona, é indispensável para manter o equilíbrio hidroeletrolítico e a pressão arterial, que dependem da ação da aldosterona nos túbulos renais​.

Manejo Clínico e Monitoramento: A terapia deve ser ajustada individualmente, considerando as necessidades metabólicas de cada paciente. Em situações de estresse, como infecções, cirurgias ou traumas, é fundamental aumentar temporariamente a dose de glicocorticoides para evitar crises adrenais, uma complicação potencialmente fatal. Monitorar os níveis de eletrólitos, pressão arterial e sinais de insuficiência suprarrenal é essencial para garantir a eficácia da terapia​.

RINITE ALÉRGICA

A rinite alérgica é uma condição inflamatória crônica da mucosa nasal mediada por imunoglobulina E (IgE), geralmente desencadeada pela exposição a alérgenos, como pólen, ácaros, poeira ou pelos de animais. Os sintomas incluem congestão nasal, coriza, espirros e prurido, que podem afetar significativamente a qualidade de vida dos pacientes, interferindo no sono, no desempenho escolar ou no trabalho​.

Corticosteroides Intranasais no Tratamento: Os corticosteroides tópicos intranasais, como a budesonida, fluticasona e mometasona, são amplamente considerados a terapia de primeira linha para o manejo da rinite alérgica moderada a grave. Esses medicamentos atuam reduzindo a inflamação local por meio da inibição de mediadores inflamatórios, como histamina, prostaglandinas e citocinas pró-inflamatórias. Além disso, diminuem a infiltração de eosinófilos e mastócitos na mucosa nasal, proporcionando alívio eficaz e sustentado dos sintomas​​.

Vantagens do Uso Tópico:

1. Ação local eficaz: Os corticosteroides intranasais têm alta potência anti-inflamatória no local de aplicação, com mínimo risco de efeitos adversos sistêmicos quando usados corretamente.
2. Menor risco de efeitos colaterais: Por atravessarem pouco a barreira hematoencefálica e apresentarem baixa biodisponibilidade sistêmica, eles têm um perfil de segurança favorável, especialmente em comparação com corticosteroides orais​.

Uso Correto e Adesão ao Tratamento: Para garantir eficácia, o uso adequado do dispositivo intranasal é essencial. O paciente deve ser orientado a inclinar levemente a cabeça para frente e aplicar o medicamento na direção lateral da narina, evitando o septo nasal, para prevenir irritações ou sangramentos. A adesão ao uso diário, conforme prescrito, é crucial, uma vez que os benefícios máximos podem levar dias ou semanas para se manifestar​.

Monitoramento e Precauções: Embora geralmente seguros, o uso prolongado de corticosteroides intranasais pode, em raros casos, causar epistaxe (sangramento nasal) ou irritação local. Pacientes pediátricos devem ser monitorados quanto ao impacto no crescimento, embora esse risco seja mínimo com formulações modernas e doses apropriadas​.

DOENÇA INTESTINAL INFLAMATÓRIA (DII)

A doença intestinal inflamatória é um termo genérico que engloba condições crônicas, como a doença de Crohn e a colite ulcerativa, caracterizadas por inflamação persistente no trato gastrointestinal. Essas doenças resultam de uma resposta imune anormal contra o microbioma intestinal em indivíduos geneticamente predispostos. Ambas apresentam exacerbações e remissões, sendo sintomas comuns a dor abdominal, diarreia crônica, sangue nas fezes e perda de peso. Apesar de compartilharem características, diferem na localização e no padrão da inflamação:

• Doença de Crohn: Pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal, com inflamação transmural e segmentar.
• Colite ulcerativa: Limita-se ao cólon e ao reto, envolvendo apenas a mucosa​​.

Uso de Corticosteroides Sistêmicos no Controle da DII:
Os corticosteroides sistêmicos, como a prednisona, prednisolona e metilprednisolona, desempenham um papel crucial no manejo de crises agudas moderadas a graves da DII. Eles são usados para controlar rapidamente a inflamação e aliviar os sintomas ao:

• Reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e TNF-α.
• Suprimir a ativação de macrófagos e linfócitos T, diminuindo a resposta imune exacerbada​.

Embora eficazes na indução de remissão, os corticosteroides não são adequados para manutenção a longo prazo, devido ao risco significativo de efeitos adversos, como osteoporose, hiperglicemia, hipertensão e miopatia. Por essa razão, seu uso é frequentemente substituído por terapias de manutenção, como imunomoduladores (azatioprina, metotrexato) ou agentes biológicos (infliximabe, adalimumabe) após o controle inicial da crise​​.

Estratégias Terapêuticas e Cuidados:

1. Terapia de Indução:

   • Corticosteroides intravenosos, como metilprednisolona, são utilizados em crises severas, enquanto as formulações orais são reservadas para quadros moderados.

2. Monitoramento e Desmame:

   • É crucial reduzir gradualmente a dose após o controle dos sintomas para evitar insuficiência adrenal e dependência de corticosteroides.

3. Terapias Complementares:

   • Corticosteroides de liberação controlada (budesonida) podem ser usados em casos específicos de Crohn ileocecal, oferecendo efeitos locais com menos exposição sistêmica.

Abordagem Multidisciplinar: O manejo da DII requer uma abordagem integrada, com gastroenterologistas, nutricionistas e psicólogos para lidar com os impactos físicos e emocionais da doença. O papel do farmacêutico inclui garantir a adesão ao regime terapêutico, prevenir interações medicamentosas e monitorar efeitos colaterais​.

ARTRITE REUMATOIDE (AR)

A artrite reumatoide é uma doença inflamatória autoimune crônica que afeta predominantemente as articulações sinoviais, causando dor, rigidez matinal, edema e destruição articular progressiva. A fisiopatologia da AR envolve a ativação anormal do sistema imunológico, que resulta na produção de autoanticorpos (como o fator reumatoide e anticorpos anti-CCP) e em um estado inflamatório sustentado mediado por citocinas, como TNF-α, IL-1 e IL-6. Se não tratada adequadamente, a AR pode levar a deformidades articulares, incapacidade funcional e comprometimento sistêmico​​.

Uso de Glicocorticoides no Manejo da AR: Os glicocorticoides, como a prednisona e a metilprednisolona, são amplamente utilizados como agentes imunossupressores e anti-inflamatórios no manejo da AR. Eles agem inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias e a atividade de células imunológicas, como linfócitos e macrófagos. Isso ajuda a:

1. Controlar a inflamação ativa: Reduzindo rapidamente a dor, edema e rigidez articular.
2. Prevenir danos articulares: Ao suprimir a destruição tecidual mediada por enzimas, como metaloproteinases, e células inflamatórias​​.

Indicações e Estratégias Terapêuticas:

1. Uso em Crises Agudas:

   • Em doses baixas, os glicocorticoides podem ser usados para controlar surtos de inflamação ativa enquanto se aguarda o início de ação dos medicamentos modificadores do curso da doença (DMARDs), como metotrexato ou leflunomida.

2. Terapia Pontual:

   • Injeções intra-articulares de glicocorticoides são eficazes em controlar a inflamação localizada em articulações específicas.

3. Terapia de Manutenção em Doses Baixas:

   • Pode ser considerada para pacientes com AR grave, embora o uso prolongado requeira vigilância rigorosa devido aos efeitos adversos.

Efeitos Adversos e Cuidados:  O uso crônico de glicocorticoides está associado a efeitos adversos significativos, incluindo:

• Osteoporose e fraturas.
• Hiperglicemia e diabetes mellitus.
• Miopatia, ganho de peso e aumento do risco cardiovascular.
  Por essa razão, os glicocorticoides devem ser usados na menor dose eficaz e por períodos limitados, sempre que possível, com suplementação de cálcio e vitamina D para proteção óssea​​.

Tratamento Integrado: Os glicocorticoides desempenham um papel de suporte no manejo da AR, mas não substituem o uso de DMARDs, como metotrexato, nem de agentes biológicos, como os inibidores de TNF-α. Esses medicamentos são essenciais para modificar o curso da doença a longo prazo e prevenir complicações sistêmicas​​.

SÍNDROME DE CUSHING

A síndrome de Cushing é uma condição clínica caracterizada pela exposição prolongada a níveis excessivos de cortisol, seja por produção endógena (hipercortisolismo endógeno) ou por uso exógeno de corticosteroides. O cortisol desempenha um papel vital no metabolismo e na resposta ao estresse, mas seu excesso pode ter efeitos deletérios em múltiplos sistemas do corpo. Clinicamente, a síndrome se apresenta com obesidade central, face arredondada (“face em lua cheia”), fraqueza muscular, hiperglicemia, hipertensão, osteoporose, alterações psiquiátricas e imunossupressão​​.

Causas da Síndrome de Cushing:

1. Causas Endógenas:

   • Doença de Cushing: Produção excessiva de cortisol devido a adenomas hipofisários produtores de ACTH.
   • Tumores adrenais: Adenomas ou carcinomas que produzem cortisol de forma autônoma.
   • Síndrome de secreção ectópica de ACTH: Tumores não hipofisários, como carcinoma de pequenas células do pulmão, que produzem ACTH​.

2. Causa Exógena:

   • O uso prolongado de corticosteroides em doses altas é a causa mais comum de síndrome de Cushing iatrogênica.

Tratamento da Síndrome de Cushing:
O manejo terapêutico depende da etiologia específica da condição, mas o objetivo principal é normalizar os níveis de cortisol e minimizar os danos associados ao hipercortisolismo.

1. Intervenção Cirúrgica:

   • Para adenomas hipofisários (doença de Cushing), a ressecção transesfenoidal é o tratamento de escolha.
   • Tumores adrenais ou ectópicos produtores de ACTH podem requerer adrenalectomia ou cirurgia para remoção do tumor.

2. Radioterapia:

   • Pode ser utilizada em pacientes com doença de Cushing que não respondem ou não são candidatos à cirurgia.

3. Tratamento Medicamentoso:
   Quando a cirurgia não é uma opção viável ou como terapia adjuvante, medicamentos podem ser usados para inibir a produção ou ação do cortisol:
   • Inibidores da esteroidogênese: Como cetoconazol, metopirona (metirapona) e etomidato.
   • Antagonistas do receptor de glicocorticoides: Como a mifepristona, que bloqueia a ação do cortisol nos tecidos-alvo.
   • Agentes direcionados à hipófise: Pasireotida, um análogo da somatostatina, pode reduzir a secreção de ACTH em casos de adenomas hipofisários​.

Considerações Especiais: O uso prolongado de corticosteroides exógenos é uma prática comum no tratamento de várias condições inflamatórias e autoimunes. No entanto, essa abordagem pode resultar em efeitos adversos significativos, incluindo insuficiência adrenal secundária e síndrome de Cushing iatrogênica. A insuficiência adrenal secundária ocorre devido à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), que reduz ou interrompe a produção endógena de cortisol. Por isso, a descontinuação abrupta de corticosteroides deve ser evitada, e a redução da dose deve ser feita gradualmente para permitir a recuperação do eixo HHA​​.

Síndrome de Cushing e Corticosteroides:
Na síndrome de Cushing, seja ela causada por hipercortisolismo endógeno ou por corticosteroides exógenos, o objetivo do tratamento é reduzir a exposição excessiva ao cortisol. No caso da Cushing iatrogênica, o desmame cuidadoso dos corticosteroides é a intervenção primária, sempre levando em conta a condição de base que justificou o uso do medicamento. A reavaliação da necessidade contínua de corticosteroides é essencial, e, em muitos casos, terapias alternativas são preferidas para o controle da doença subjacente​.

Portanto, a Síndrome de Cushing é uma condição na qual os corticosteroides não são úteis e, de fato, contraindicados como terapia. Continuar a exposição ao cortisol exógeno em pacientes com Cushing apenas agrava a condição e aumenta o risco de complicações graves, como osteoporose, hipertensão, hiperglicemia e eventos cardiovasculares​.

2 – Efeitos Adversos Comuns no Uso de Glicocorticoides:
Os glicocorticoides são medicamentos extremamente eficazes no tratamento de diversas condições inflamatórias, imunológicas e endócrinas. No entanto, devido ao seu impacto sistêmico, o uso prolongado ou inadequado está associado a uma ampla gama de efeitos adversos, que resultam de seus efeitos metabólicos, imunossupressores e endócrinos.

1. Glaucoma:

   • O uso prolongado de glicocorticoides, especialmente em forma tópica ou sistêmica, pode elevar a pressão intraocular ao reduzir a drenagem do humor aquoso. Se não tratado, esse efeito pode levar ao desenvolvimento de glaucoma crônico, uma condição que pode causar danos irreversíveis ao nervo óptico e perda de visão. É essencial monitorar regularmente a pressão intraocular em pacientes em uso prolongado​​.

2. Aumento do Risco de Infecções:

   • Os glicocorticoides comprometem a resposta imune inata e adaptativa, reduzindo a eficácia de macrófagos, neutrófilos e linfócitos T. Isso aumenta a suscetibilidade a infecções bacterianas, virais e fúngicas, incluindo infecções oportunistas como candidíase e tuberculose. Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de infecção, e profilaxia pode ser necessária em casos de imunossupressão grave​.

3. Transtornos Emocionais:

   • Glicocorticoides afetam o sistema nervoso central, causando alterações no humor, como ansiedade, depressão e insônia. Em alguns casos, podem induzir psicose, caracterizada por delírios e alucinações. Esses efeitos são mais comuns em doses elevadas e devem ser manejados com ajustes de dosagem ou, se necessário, com suporte psiquiátrico​​.

4. Edema Periférico:

   • A retenção de sódio e água, promovida pela atividade mineralocorticoide de alguns glicocorticoides (como hidrocortisona e prednisona), pode levar ao desenvolvimento de edema periférico. Esse efeito é mais pronunciado em pacientes predispostos a distúrbios cardíacos ou renais​.

Efeito Diferencial: Hipotensão x Hipertensão:
Ao contrário da hipotensão, que não é um efeito adverso típico, os glicocorticoides frequentemente causam hipertensão. Isso ocorre devido à retenção de sódio e água e ao aumento da responsividade vascular às catecolaminas, resultando em elevação sustentada da pressão arterial, particularmente em regimes prolongados de uso sistêmico​.

3 – Estratégias para Minimizar a Supressão do Eixo HHS:
O eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHS) é responsável pela regulação fisiológica dos níveis de cortisol. O uso prolongado de glicocorticoides exógenos pode suprimir o eixo HHS por feedback negativo, resultando em insuficiência adrenal secundária quando os glicocorticoides são descontinuados abruptamente. Para mitigar esse risco, estratégias específicas devem ser implementadas:

1. Administração em Dias Alternados:

   • O esquema de administração em dias alternados permite que o eixo HHS se recupere nos dias sem glicocorticoides, reduzindo o impacto sobre a produção endógena de cortisol. Essa estratégia é eficaz em doenças que podem ser controladas com dosagens intermitentes, como algumas condições reumatológicas​​.

2. Administração Tópica ou Inalatória:

   • Sempre que possível, o uso de glicocorticoides por vias tópicas ou inalatórias reduz a exposição sistêmica e o risco de supressão do eixo HHS. Exemplos incluem o uso de budesonida ou fluticasona em doenças respiratórias e de cremes tópicos para dermatites​.

3. Uso da Menor Dose Eficaz:

   • A administração da dose mínima necessária para controlar os sintomas é uma prática essencial para limitar os efeitos colaterais e minimizar a supressão do eixo HHS. Ajustes regulares baseados na resposta clínica ajudam a otimizar o tratamento​.

4. Esquemas de Dosagem e Ritmo Circadiano:

   • Embora a administração de dois terços da dose pela manhã e um terço à tarde imite parcialmente o ritmo circadiano do cortisol, ela não previne a supressão do eixo HHS. O feedback negativo sobre o eixo ocorre independentemente do padrão de dosagem, destacando a importância de outras estratégias para proteger a função adrenal​​.

Conclusão

O uso de glicocorticoides, uma das classes de medicamentos mais versáteis na prática clínica, exige uma abordagem criteriosa e personalizada para alcançar resultados terapêuticos ótimos enquanto se minimizam os riscos associados. Sua eficácia em condições inflamatórias, autoimunes e endócrinas é inquestionável, mas o potencial para efeitos adversos graves, como supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHS), hipertensão, osteoporose e imunossupressão, demanda um monitoramento rigoroso e estratégias de manejo baseadas em evidências.

A compreensão detalhada de suas indicações específicas, seja para uso agudo ou crônico, e o reconhecimento precoce de complicações potenciais são essenciais para o sucesso do tratamento. Além disso, a implementação de práticas seguras, como o uso da menor dose eficaz, a escolha de vias de administração tópicas ou localizadas sempre que possível, e a redução gradual da dose ao descontinuar o tratamento, são medidas indispensáveis para prevenir complicações como a insuficiência adrenal secundária.

Essas diretrizes refletem os avanços científicos e a experiência clínica acumulada ao longo de décadas, formando a base para decisões terapêuticas informadas. Quando utilizados de forma responsável e integrada a um plano de manejo multidisciplinar, os glicocorticoides continuam sendo ferramentas indispensáveis no arsenal terapêutico, com potencial para transformar a qualidade de vida de pacientes em diversas condições clínicas. 

Referências:

• Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang & Dale’s Pharmacology. 8th ed. Elsevier; 2015.
• Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. McGraw-Hill; 2018.
• Sociedade Brasileira de Reumatologia. Protocolo de manejo da terapia com corticosteroides. Disponível em: https://reumatologia.org.br.